Um estudo observacional muito interessante foi feito na cidade do México e publicado preprint no dia 4 de maio.
Trata-se do primeiro estudo do mundo com Ivermectina (IVM) para COVID-19 com chancela oficial de um governo (entidade federativa da Cidade do México, que corresponde ao estado aqui). No caso, seria o Distrito Federal daqui.
Essa pesquisa envolveu uma amostra gigantesca de pacientes, que foram tratados com IVM, confrontando seus desfechos com um grupo de controle não tratado com IVM, usando métodos estatísticos bastante especializados, voltados para estudos observacionais, decorrentes de um recente desenvolvimento no campo da Estatística (ver abaixo).
O estudo foi patrocinado pelo governo da Cidade do México (atualmente governada por Claudia Sheinbaum,- ligada ao polêmico socialista Obrador, presidente do México), com envolvimento direto da secretária de saúde e de uma agência pública de inovação tecnológica.
Foram coletados dados referentes a um período de 2 meses, entre o final de 2020 e o início de 2021 na Cidade do México. usando banco de dados customizados ligado às redes de hospitais públicos.
Pelos critérios adotados, ainda que o remédio tenha sido dado na fase inicial da doença com sintomas variando entre leves e moderados, nem sempre ele foi dado bem no início da doença.
A dosagem foi bastante baixa: apenas 2 comprimidos de 6 mg por dia por 2 dias.
No entanto, o resultado foi deveras impressionante: De 77.381 pacientes que tomaram IVM, apenas 311 foram hospitalizados, contra 1.884 do grupo de 156.468 pacientes que não tomaram IVM, antes do protocolo de IVM começar a ser aplicado. Em conjunto, são 233.849 pacientes no estudo, descontados de 511 pacientes, por falta de ajuste (match), dentro do contexto do método adotado.
Após todas as correções estatísticas, a redução de hospitalização ficou em 68,4%, que é um resultado excelente.
Tratamento estatístico usado sobre os dados
O estudo usou uma abordagem quasi-experimental, que emula um verdadeiro experimento, tentando estabelecer uma relação de causa e efeito entre uma variável independente e uma dependente.
Só que, diferentemente de um experimento verdadeiro randomizado um quasi-experimento não depende de atribuição aleatória.
Em vez disso, os pacientes são atribuídos a grupos com base em critérios não aleatórios.
O design quasi-experimental é uma ferramenta útil em situações em que experimentos verdadeiros não podem ser usados por razões éticas ou por questões de custo.
O estudo combinou a partir do uso de métodos estatísticos, os casos, com base em diversas variáveis observáveis, reduzindo o possível desequilíbrio nessas variáveis e permitindo estimar diferenças sistemáticas na variável dependente (ou seja, hospitalização); entre aqueles que receberam o kit médico com IVM e aqueles que não receberam.
Este método recria a randomização do tratamento, tornando estatisticamente aqueles tratados e não tratados indistinguíveis em todas as variáveis relevantes, exceto a existência do tratamento (ou seja, obteve o kit médico com IVM ou não).
Isso foi feito usando o novíssimo Coarsened Exact Matching (CEM), técnica desenvolvida apenas em 2009, para combinar observações.
Essa metodologia teve sua eficácia reconhecida oficialmente pelo FDA norte-americano e permite a realização de grandes estudos observacionais com custo muito mais baixo do que os tradicionais RCT.
A grande vantagem do CEM é que ele permite a adoção de tamanho de amostras entre grupo de tratamento e grupo de controle praticamente na proporção 1:1, sendo essa uma grande inovação em relação ao já tradicional PSC (Propensity Score Matching), o que se adapta como uma luva, quando se deseja manter o grupo de controle de um tamanho manuseável, para que se possa obter os dados com mais precisão, uma vez que esteja estabelecido previamente as variáveis (demográficas, comorbidades, grau de sintomas etc) relevantes, de forma parcimoniosa.
A desvantagem de qualquer estudo observacional, independente do modelo estatístico adotado (CEM, PSC, Mahalanobis distance matching e fine stratification by propensity score(FS)) é que ele não permite considerar o efeito placebo.
O projeto disponibiliza todos os dados atômicos dos 233.849 pacientes e o código de programação em 1.413 linhas de código R, que permite replicar os resultados do experimento.
Estudo observacional com total controle
Carlos Chaccour é um dos maiores especialistas em Ivermectina do mundo e seu uso em doenças tropicais, muito antes do fatídico ano de 2020.
Chaccour também está estudando IVM para COVID-19, tendo publicado alguns artigos, incluindo um na The Lancet, segundo mais reputado periódico de medicina do mundo.
Ele teve a elegância de me responder a um e-mail que mandei para ele citando esse estudo mexicano. Em sua curta resposta, ele mostra ceticismo sobre o impacto de estudos dessa natureza, por maior que seja, no mainstream da comunidade cientifica, tendo em vista a “religião” de só considerar estudos randomizados, além do preconceito posto contra a IVM, que ele tinha se referido em seus escritos.
E ele tem razão! A repercussão na mídia até agora foi mínima, apesar das dimensões enormes do estudo.
Aqui no Brasil, por exemplo, ele foi solenemente ignorado, como usual, quando se refere a estudos favoráveis à IVM.
Estudos randomizados são, de fato, o padrão ouro da pesquisa, mas, infelizmente, um estudo com IVM exige um estudo com uma amostra muito grande para ter poder resolutivo, uma vez que se trata de uma doença que tem que um percentual de hospitalização relativamente baixo.
E aí temos o problema do custo, o que torna o desenho de um experimento RCT (Randomized Controlled Trial) único, de porte resolutivo, quase proibitivo.
E meta-análises têm sido rechaçadas pela mídia mainstream, sem mesmo examiná-las em detalhe, como se toda a sólida base estatística por trás do conceito de meta-análises fosse lixo.
E não estou nem falando de sites como IvmMeta, que tem de fato vários problemas técnicos em sua meta-análise, como mesmo pesquisadores que acreditam na IVM atestam.
Refiro-me a meta-análises escritas por especialistas nelas, como aquela escrita pela inglesa Dra. Tess Lawrie ou então realizada por cientistas de alto prestígio como Dr. Andrew Hill.
Estudo observacionais são largamente usados em Medicina para poder estudar milhares de pacientes a um custo bem mais razoável. Mesmo sendo inferior tecnicamente a um RCT, esse tipo de estudo pode ser uma ferramenta importante para diversas áreas do conhecimento.
Para aqueles que “condenam” pesquisas observacionais in limine, cumpre observar que um artigo publicado na JAMA em 2019 constatou que entre 677 remédios e dispositivos médicos aprovado pelo FDA norte-americano, 68 (10.0%) foram aprovadas baseadas apenas em pesquisas não randomizadas.
Nesse caso, esse estudo, ainda que observacional, tem largas vantagens sobre um estudo observacional clássico: os pesquisadores e a gestão dos hospitais estavam em linha ao estudo, já que ele foi realizado dentro do sistema de saúde pública da cidade do México pelos próprios responsáveis pela sua gestão, incluindo a secretária de saúde.
É uma situação diferente de um estudo que coleta dados externos, sobre os quais ele não tem controle e que tem diferentes formas de coleta de informações dos pacientes.
Apesar do rótulo observacional para esse estudo; nesse caso, como se pode depreender do artigo, não houve variação de prescrição do fármaco, nem a adoção de diferentes protocolos de tratamento ou controle, além do fato da coleta de dados seguiu um padrão único etc.
Isso tudo mitiga o problema de dados incompletos e heterogeneidade.
De toda a forma se perde o efeito placebo e a aleatorização, mas o estudo foi inegavelmente feito em um ambiente bastante homogêneo de classe social, idade, sexo, padrão de comorbidades e a variabilidade de sintomas.
Eles aproveitaram a decisão de mudar oficialmente o protocolo da Cidade do México em 28 de dezembro 2020, introduzindo a IVM como remédio já no início dos sintomas, para realizar a pesquisa.
Inclusive, em um vídeo publicado na página oficial do governo da Cidade do México no dia 14 de maio, eles comentam sobre o estudo a partir de 16 minutos do início, e dizem que, em decorrência dos resultados do estudo, a IVM segue sendo usada em caráter oficial, para tratamento de COVID-19 em sua fase inicial na Cidade do México
Medição da diminuição dos óbitos na Cidade do México
Por questão de corte, o resultado primário medido no estudo foi hospitalização, e não óbitos. Isso porque óbitos, por vezes, demoram muito tempo para acontecer depois da hospitalização, o que atrasaria a liberação do estudo; considerando que depois do experimento terminado, existe a fase de coleta de dados, tratamento estatístico e escrita do material.
No entanto, pegando os dados do painel oficial de COVID-19 referente à Cidade do México, computei a relação entre casos e óbitos 30 dias depois.
O dia da virada no sistema público lá foi final do ano de 2020. Ou seja, começou a ter reflexos em janeiro (pouco) porque demora para vir a óbito e essa informação ser registrada.
E depois estabilizou de fevereiro pra diante em um nível mais baixo do que nunca, mais da metade do nível anterior.
Medido em relação ao resto do México, a queda de letalidade na Cidade do México fica reduzido em 35% (Ou seja, houve queda da letalidade em todo o México!), mas é preciso lembrar que o estudo pode ter gerado também uma maior uso no resto do país e que o estudo se limitou ao sistema público de saúde.
Estudo colombiano contra a IVM na berlinda
O artigo colombiano publicado em 4/Mar na prestigiosa JAMA contra a IVM foi exaltado em verso e prosa por parte da grande mídia brasileira, como a prova cabal que a IVM não funciona.
No final, ele foi uma grande banho de água fria e talvez um fator importante na decisão posterior da OMS em 31 de março de manter a IVM apenas em testes clínicos.
Diga-se de passagem, que nenhum artigo a favor da IVM foi citado de forma elogiosa pela mídia mainstream nacional, mesmo no casos de artigos revistos por pares.
No dia 13 de maio, por exemplo, mais um estudo preprint favorável a IVM foi publicado revisto por pares: Dessa vez “Ivermectin in combination with doxycycline for treating COVID-19 symptoms: a randomized trial” no periódico “Journal of International Medical Research” (h-index = 51 ) que analisou 400 pacientes em uma pesquisa randomizada, duplo cego com placebo. Alguém sabia? Pois é, não saiu em lugar nenhum.
No entanto, o artigo colombiano tem sido duramente criticado em artigos técnicos lá fora e em vários comentários técnicos ao artigo no próprio site da JAMA.
Um dos pontos é que o protocolo usou o nome D11AX22 ao invés de IVM, o que reforça que o estudo não traz nenhuma garantia que os pacientes, quer do grupo de controle, quer do grupo de tratamento, tenham usado IVM por fora do estudo, realizado fora de hospitais, mesmo eles tendo oralmente não admitido seu uso pelos últimos 5 dias.
O próprio autor Medina, em um comentário resposta, alegou que essa foi uma motivação para usar o nome codificado no trâmite de aceite do paciente.
A revista JAMA, via seu diretor, está fazendo uma inquirição aos autores do estudo sobre essa questão, o que não significa, por ora, uma retratação.
Um vídeo do site médico Whiteboard Doctor também critica o artigo duramente, destacando que é muito estranho que os efeitos adversos tanto no grupo de tratamento quanto no grupo de controle tenham praticamente a mesma incidência, também mostrando que a IVM , muito usada na região da Cali, pode ter afetado o estudo.
O vídeo ainda destaca:
- A demora do início do uso da IVM (5 dias em média do início dos sintomas), embora seja difícil melhorar isso em estudos.
- O alvo equivocado do estudo em indivíduos saudáveis. Torna a coleta de pacientes mais rápida, mas prejudica severamente o estudo.
- A estimativa completamente equivocada do percentual provável de piora dos sintomas. Com isso, eles mudaram no meio o objetivo do estudo.
- O estranho uso sem explicação da IVM em suspensão, ao invés da tradicional pílula.
- Na seção de Conflito de Interesses é cristalino que quase todos os autores receberam fundos de fabricantes de vacinas e remédios novos contra a COVID-19, inclusive a Gilead.
- Não entende porque, ainda que o artigo tenha seus méritos, JAMA, uma das mais prestigiosa revistas médicas do mundo, aceitou publicar um artigo com tantos possíveis pontos de questionamento e em tempo recorde.
- O artigo, supondo a integridade dos pesquisadores, mostra que, ainda que a IVM possa ter algum efeito, não será uma bala de prata contra a COVID-19
- O objetivo inicial do artigo foi modificado, só restando a duração dos sintomas, uma vez que todos os parâmetros de progressão desfavorável não tiveram relevância estatística
Eu adiciono ainda a estranheza do artigo indicar a ingestão do remédio em jejum, quando a bula oficial da Merck diz que sua ingestão após uma refeição rica em gordura aumenta em até 2 vezes a biodisponibilidade plasmática do fármaco.
Epílogo
Obviamente, como sempre digo, não posso garantir a integridade da pesquisa, ou seja, há possibilidade, como em qualquer estudo, dos resultados se constituírem uma fraude. Dentre os autores há médicos, técnicos e estatísticos.
Dentre os médicos, uma das autoras é Dra. Oliva López Arellano, secretária de saúde, outro autor é o Dr. Jorge Alfredo Ochoa Moreno e finalmente temos o Dr. Víctor Hugo Borja Aburto. Dentre os não médicos, temos o PhD José Antonio Peña Merino e o cientista de dados Saul Caballero.
No entanto, se supormos a tal integridade, os resultados são simplesmente ensurdecedoramente favoráveis a IVM e tenho dito!
Como foi um estudo oficial, chancelado pela própria governadora Claudia Sheinbaum (ela aparece no vídeo logo após o depoimento do autor José Merino), uma fraude dessas proporções, meramente inventando os dados e falsificando dados de óbito, seria algo facilmente desmascarável e envolveria muitas pessoas, o que o torna improvável.
Vamos torcer para que esse estudo ajude a mudar o cenário da IVM. Como Chaccour disse, isso não é nada fácil.
Aviso importante
O vídeo citado do governo mexicano destaca, e eu assino embaixo:
A IVM não zera as hospitalizações e as mortes, mas apenas as diminuem de forma significativa.
Assim cuidados são fundamentais tanto para tentar não pegar a danada, e mesmo o uso de remédios, se ficar doente, não são um álibi, para deixar de prestar atenção a uma possível evolução de gravidade da doença.
E, finalmente, o foco nas vacinas é que funciona como uma solução verdadeira para o futuro.
